Au début du XXe siècle, Butch Cassidy et son ami Sundance Kid pillent les trains et les banques. Les deux malfrats élaborent un plan ingénieux qui leur permet de dévaliser deux fois le même convoi, mais les autorités sont sur leur piste.
Le Kid retrouve son amie, Etta Place, une jeune institutrice, et Butch Cassidy improvise avec elle un brillant numéro à bicyclette.
La seconde attaque de l'Union Pacific oblige les deux complices et Etta à abandonner leurs amis et à fuir en Bolivie. Là, ils poursuivent leurs exploits criminels et ce, malgré la défection de la jeune femme, effrayée par la tournure que prennent les événements.