Depuis sa plus tendre enfance Natsume a la capacité de voir les esprits (yokai), ce qui n'est pas toujours facile à vivre pour lui et l'oblige à maintenir une certaine distance vis-à-vis de ses camarades, pour leur propre sureté.
Alors qu'il est pourchassé par un yokai, Natsume libère par mégarde un puissant esprit scellé dans un Maneki-Neko. Cet esprit, qui semble connaitre sa grand-mère, Reiko, montre également un intérêt certain envers l'héritage qu'elle a légué à son petit-fils : le Livre des Amis. Ce livre, qui permet de contrôler les yokai dans lequel est écrit le nom, serait la raison pour laquelle Natsume est quotidiennement traqué par les esprits. Ceux-ci veulent soit récupérer leur nom, soit mettre la main sur le livre, source de puissance.
C'est entre autres pour ces raisons que "Nyanko-sensei", l'esprit que Natsume a libéré, va accompagner et protéger le jeune garçon dans sa quête pour rendre leurs noms aux yokai.