Dans le Japon de l’ère Sengoku, Hommes et Démons cohabitent. Il existe une perle qui permet d’accroitre les pouvoirs de tout démon. Cette perle, le Shikon no Tama, est gardé par une puissante miko du nom de Kikyo. La prêtresse tombe alors amoureuse d’Inuyasha, un demi-démon qui souhaite s’emparer de la perle afin de devenir un véritable démon. Ils s’entretuent alors dans d’obscures circonstances.

Plusieurs siècles plus tard, à notre époque, Kagome, une jeune lycéenne, est happée dans le puits du temple familial à cause de la perle qui était incorporée dans son corps. Elle arrive alors à l’époque d’Inuyasha, cinquante ans après qu’il ait été scellé à un arbre par l’une des flèches sacrées de Kikyo. Le Shikon no Tama attirant un démon, elle libère Inuyasha afin qu’il l’aide à le vaincre.
Kagome découvre peu à peu qu’elle détient les pouvoirs de la prêtresse Kikyo et va alors rencontrer de multiple personnages, amis ou ennemis, mais toujours en rapport avec la perle.