Producteur et réalisateur, D.J. Caruso a commencé à travailler pour la télévision avant de faire carrière dans le cinéma. Cinéphile depuis son plus jeune âge, diplômé d'une Licence de télévision et de cinéma à l'université de Pepperdine, Caruso débute comme assistant de production aux studios Disney. A partir de 1987, il entame une riche collaboration avec le réalisateur John Badham, qu'il accompagnera sur nombre de ses films. Il gagne ses premiers galons en 1991 avec La Manière forte, comédie d'action réunissant James Woods et Michael J. Fox. Il travaille ensuite sur des productions aussi différentes que Nom de code : Nina, Indiscrétion assurée, Meurtre en suspens et Drop Zone, dont il signe la réalisation des séquences aériennes.

Caruso multiplie alors les expériences de mise en scène télévisuelles en s'attaquant à des téléfilms et des épisodes de séries. Dès son premier long métrage, Salton sea (2001), il révèle une propension particulière pour le film noir, jonglant entre surréalisme et humour avec des personnages hétéroclites – notamment Val Kilmer en musicien de jazz vengeur. Il s'agit également de la première production de sa société Humble Journey Films, créée avec Eriq La Salle et Butch Robinson.

Resté dans la veine du thriller, il choisit Angelina Jolie aux côtés d'un casting très frenchie (Olivier Martinez, Tchéky Karyo et Jean-Hugues Anglade) pour les besoins de Taking lives, destins violés en 2002. Il dirige ensuite Al Pacino et Matthew McConaughey dans le polar Two for the Money (2004), avant de revenir au thriller en 2007 avec Paranoiak, une histoire de voyeurisme et de meurtre qui emprunte librement à Hitchcock, mettant en scène le jeune Shia LaBeouf.

Il retrouve ce dernier l'année suivante pour un nouveau thriller de choc, L' Œil du mal, mettant cette fois un pied dans la science-fiction. Un genre que le réalisateur explore plus en détail en 2011 avec Numéro quatre. Il y dirige un Alex Pettyfer aux super-pouvoirs dévastateurs, dont la vie est menacée par de mystérieux inconnus.