À peine entré à l'université, il décrocha son premier rôle à la télévision dans une telenovela, Olho no Olho. Il participa à d'autres telenovelas qui eurent plus ou moins de succès. En 1999, il fit la voix brésilienne de Stuart dans Stuart Little.
En 2001, il obtint son premier grand rôle au cinéma avec Bicho de Sete Cabeças de Laís Bodasnky où il incarne le jeune Neto, un adolescent envoyé injustement dans un asile psychiatrique par son père. Ce rôle lui permit d'obtenir de nombreuses récompenses au Brésil et au festival de Carthagène. Grâce à ce film, il décrocha le rôle de Tonho dans le très touchant Abril despedaçado de Walter Salles en 2001. Il enchaîna ensuite avec Carandiru d'Héctor Babenco où il joue le rôle d'un transsexuel nommé Lady Di.
En 2003, il fut contacté par la Columbia Pictures pour jouer dans Charlie's Angels 2 : Les anges se déchaînent !. Ce film lui ouvrit les portes d'Hollywood. La même année il joua le rôle du beau et mystérieux Karl dans Love Actually. Malgré tout il n'oublie pas son pays natal et y retourne pour tourner Hoje É Dia de Maria et Hoje É Dia de Maria 2 des mini-séries. En 2006 il revient à Hollywood pour le film 300 dans lequel il incarne le tyrannique Xerxes I. On peut aussi remarquer la présence de Rodrigo Santoro dans la série à succès Lost, les disparus, dans la saison 3 (2006-2007), en tant que Paulo.
On l'aperçoit également dans le film publicitaire pour Chanel N°5 aux côtés de Nicole Kidman.
Il joue le rôle de Jimmy dans le film sorti en 2010, I love you, Philip Morris aux côtés de Jim Carrey.