En juillet 2002, America Ferrera fit sa première apparition télé dans Gotta Kick It Up ! pour Disney Channel. La même année elle fit sa première apparition sur le grand écran avec le film Ana. Elle continua à jouer à la télévision, Les Anges du bonheur, mais aussi au cinéma dans Quatre Filles et un jean (où elle joue le rôle de Carmen), Les Seigneurs de Dogtown... Elle reçut en 2005 le Movieline Breakthrough Award.
C'est en 2006 qu'elle obtint le rôle principal dans Ugly Betty. Ugly Betty est une adaptation de la série télé colombienne Betty La Fea. Dans cette série très populaire aux États-Unis, America Ferrera joue le rôle de Betty Suarez, une jeune femme certes très attachante mais pas vraiment attirante. Pour jouer ce rôle, America doit porter un appareil dentaire, une perruque toute ébouriffée ainsi qu'un maquillage et des vêtements qui la rendent moins attirante. Pour décrire cette transformation, America parle de «Bettification».
Elle gagne en 2007, grâce à sa performance dans Ugly Betty le Golden Globe de la meilleure actrice dans une série télé-comédie-ou comédie musicale en battant Marcia Cross, Felicity Huffman, Julia Louis-Dreyfus ou encore Mary-Louise Parker qui étaient elles aussi nominées dans cette catégorie. Après avoir remporté cette récompense, elle fut félicitée par la Chambre des représentants des États-Unis comme étant un modèle pour les jeunes hispaniques. Le 28 janvier 2007, America Ferrera reçoit le prestigieux Screen Guild Award dans la catégorie Meilleur Acteur Féminin dans une comédie. Elle est également apparue dans le film Muertas comme actrice et productrice.
En 2007, le Time magazine la choisit comme étant l'une des artistes les plus influentes dans le monde. En juillet 2007, elle reçut une nouvelle récompense, l'Imagen Foundation’s Creative Achievement Award et le 16 septembre elle reçut un Emmy Award dans la catégorie Meilleure actrice principale dans une comédie pour son rôle de Betty Suarez dans Ugly Betty diffusé sur ABC aux Etats-Unis et sur TF1 en France. Pendant l'été 2007, elle reprit son rôle de Carmen Lowell pour tourner dans la suite de Quatre Filles et un jean.