Nicholas Pileggi débute sa carrière en tant que journaliste et s'intéresse tout particulièrement au monde de la mafia.

Il est notamment connu pour avoir écrit en 1986 Wiseguy: Life in a Mafia Family, livre qu'il adapte en scénario en 1990 pour le film Les Affranchis (Goodfellas) de Martin Scorsese. Pileggi a également écrit en 1995 le livre Casino: Love and Honor in Las Vegas, qu'il adapte à nouveau pour un film de Martin Scorsese sorti la même année, Casino.

En 2007, il est le producteur exécutif du film American Gangster, réalisé par Ridley Scott.

Il est le troisième mari de la scénariste et réalisatrice Nora Ephron, décédée en 2012.