Lors d'un séjour en Afrique du Sud pendant lequel elle contracte la malaria, Rebel Wilson, prise d'hallucinations, se voit recevoir un Oscar. La jeune étudiante décide alors de se lancer dans la comédie et étudie dans l'une des plus importantes troupes de théâtre d'Australie. Si elle se focalise rapidement sur l'écriture de comédies musicales pour la scène, c'est dans la série Pizza qu'elle se fait connaître du grand public. Le spin-off de la série, Fat Pizza, lui offre son premier rôle au cinéma.

Rebel Wilson gagne en notoriété dans son pays avec la série musicale Bogan Pride qu'elle écrit, produit, réalise et dans laquelle elle joue, tout en participant à de nombreux shows télévisés. L'actrice voit plus grand et déménage aux États-Unis pour assouvir son envie de cinéma. Elle multiplie les petits rôles marquants dans des comédies romantiques légères sur le mariage (Mes meilleures amies, My Best Men, Bachelorette), ou la naissance (Ce qui vous attend si vous attendez un enfant).

A 27 ans, elle retourne à l'université en donnant de la voix dans The Hit Girls, avant d'être l'amie de lycée marginale de Chris Colfer dans Struck. Rompue à la comédie, l'actrice surprend avec un rôle à contre-emploi dans le très attendu nouveau film de Michael Bay, The Plan, aux côtés de Dwayne Johnson et Mark Wahlberg.