Ses premières apparitions à la télévision débutèrent en 1985 avec Hôpital St Elsewhere, MacGyver et Cheers. Elle apparaît aussi dans Matlock, Murphy Brown, Herman's Head, Blossom et particulièrement Twin Peaks.
Au milieu des années 1990, elle eut des rôles réguliers dans des douzaines de séries comme dans Troisième planète après le Soleil, La Vie à cinq et Seinfeld. Elle apparut également dans Urgences, Un drôle de shérif et Les Dessous de Palm Beach.
Cependant, elle fut certainement mieux connue par les téléspectateurs pour ses rôles récurrents dans Sports Night, où elle joua Sally Sasser. Elle joua aussi dans les séries populaires de The WB comme Sept à la maison, Gilmore Girls et Everwood. À cette même période, elle apparut dans des séries comme Ally McBeal, Nip/Tuck, Les Experts, Malcolm et The Lyon's Den.
Le plus souvent, Brenda apparaît dans la comédie dramatique Desperate Housewives où elle joue Mary Alice Young, une voisine du quartier de Wisteria Lane, décédée, qui raconte les aventures de ses quatre meilleures amies. Au cinéma, elle apparaît dans La Folle Histoire de l'espace, Aussi profond que l'océan, Dragon rouge, Starship Troopers, Starship Troopers 2 : Héros de la Fédération et plus récemment, dans Family in Hiding.