Pour conquérir le Japon, le seigneur Daigo fait un horrible pacte avec 48 démons : en échange d'une puissance sans égale il leur donne la vie de son nouveau-né. L'enfant se voit privé de 48 parties de son corps et abandonné par sa famille. Il est recueilli par un vieux médecin qui le nomme Hyakkimaru. L'enfant bénéficie des talents du vieil homme et parvient enfin à prendre vie. Désormais, armé de deux bras artificiels cachant des lames tranchantes, Hyakkimaru n'aura de cesse de mener une chasse intense contre les 48 démons pour récupérer son corps. Son chemin croise celui d'un jeune voleur, Dororo, qui va l'aider par des moyens détournés dans sa quête...